Trets facials
Les característiques facials principals són l'estretament del front, l'epicanto (presència d'un pliec cutani marcat en la comisura palpebral interna), la regió periorbital prominent, l'esotropia o estrabisme latent o manifiest (desviació confluent d'un ull), l'iris amb un patró estrellat, el nas curt i antevertir amb arrel nasal aplanada, el filtre (regió des de la base del nas al llavi superior) allargat, les galtes prominents i una mica caiguts, els llavis prominents i el mentó relativament petit.

Aparell musculoesquelètic
Acostumen a manifestar laxitut articular possiblement relacionada amb la menor quantitat d'elastina, així com una disminució del to i força muscular. Amb el temps es poden desenvolupar alteracions de a corva fisiològica de la columna vertebral como escoliosi, cifosi i lordosi. En alguns pacients apareixen contractures en les articulacions inferiors. És típica una actitut postural amb les espatlles caigudes, els genolls semiflexionats i una certa actitut cifòtica.

Aparell auditiu
Els pabellons auriculars no mostren característiques significatives. Solen presentar un augmento de la sensibilitat als sons. Es manifiesta per disminució de l'umbral en què determinats sons que es viuen com molestos o dolorosos. Per tant, més que hiperacusia como es menciona en la literatura, es tracta d'una algiacúsia per a determinats sons. Tambén són relativament freqüents les infeccions recurrents de l'oïde mitja en la infància.

Pell
El cutis és algo laxe, amb tendència a presentar signes d'envelliment precoços, probablement relacionats amb la disminució d'elastina. És comú que presentin hèrnies en la regió inguinal o umbilical. Poden tenir tambén canes prematures.

Aparell Cardiovascular
Els defectes estructurals del cor i vasos sanguinis constitueixen un tret clínic major del SW, essent detectables en el 80% dels pacients. Les malformacions principals comprenen l'estenosi aòrtica supravalvular (present en el 75% dels casos), l'estenosi de les branques pulmonars perifèriques, l'estenosi valvular aòrtica, la vàlvula aòrtica bicúspide, la coartació aòrtica i el prolapse de la vàlvula mitral (10%).

La tendència als estretaments vasculars no ocurreix només en l'aorta sinó que pot afectar a altres artèries, inclús les cerebrals, i produir hipertensió arterial (en el 50% dels casos). En alguns casos, l'estenosi de la artèria renal contribueix a una major hipertensió i problemes renals.

Aparell Genitourinari
Existeixen problemes renals i de bufeta urinària heterogenis i relativament comuns. Pot haver una tendència al acúmul de calci (nefrocalcinosi) i, a vegades, anomalies renals malformatives. Amb frequència existeix una mala funció de la bufeta que s'associa a urgència en la micció, falta de control nocturn de la mateixa (enuresi nocturna), possibilitat que es formin diverticles i certa susceptibilitat a infeccions urinàries.

Retard de creixement
El retard de creixement és d'origen prenatal (neixen habitualment amb pes i talla reduïts) i solen arribar a una talla com adults 10-15 cm inferior a la talla diana de cada família, en part tambén per una pubertat algo adelantada i un brot de creixement petit. En els primers mesos de vida és frequent l'existència de problemes alimentaris i complicacions gastrointestinals que contribueixen al retard de creixement. En alguns casos pot haver una malaltia celíaca associada.

Des de la primera observació va transcórrer un temps fins que dos pediatres, el neozelandès Williams i l'alemany Beuren, van delinear la síndrome i van descriure les seves principals característiques, que inclouen fonamentalment:

• trets facials típics,
• retard del desenvolupament psicomotor amb un perfil neurocognitiu determinat,
• afectació cardiovascular i 4) possible existència d'hipercalcèmia transitòria en la infància. Per aquest motiu, la síndrome s'identifica amb el nom d'aquests dos autors o, més simplement, amb el primer d'ells.

Epidemiologia
El SW és una malaltia genètica relativament rara.
La seva incidència al naixement s'estima al voltant d'1 cada 7.500 nounats.
Gairebé tots els casos són esporàdics, encara que s'han documentat diversos casos familiars amb transmissió vertical autosòmica dominant.

Patrón cognitivo, comunicativo y del lenguaje
Los aspectos cognitivos se caracterizan por un retraso variable, normalmente en el rango del retraso mental moderado a ligero (CI medio en torno a 60). El retraso del lenguaje inicial tiende a recuperarse a los 3 ó 4 años y adquieren un lenguaje relativamente adecuado, con buena expresividad pero carente de contenidos. El CI verbal casi siempre es mayor que el CI manipulativo.

Las personas con SW tienen capacidad de aprendizaje y debe intervenirse con apoyos educativos, cognitivos y lingüísticos. Tienen una buena memoria, sobre todo auditiva, aunque su capacidad de concentración es escasa y requieren un control y apoyo continuo.

La malaltia està causada per una deleció heterozigota al cromosoma 7, a la regió 7q11.23. En els casos esporàdics (la gran majoria), la deleció pot haver ocorregut tant al cromosoma d'origen patern com al d'origen matern. El mecanisme de producció de la deleció ve precedit per un aparellament erroni de les duplicacions segmentàries que flanquegen l'interval crític al cromosoma 7. La regió que es deleciona en la majoria dels casos (92%) conté 1'55 Mb de seqüència ( una mica més de milió i mig de nucleòtids) i codifica per aproximadament 26-28 gens. Un 8% de casos tenen una deleció una mica més gran, 1'81 Mb, encara que els gens funcionals inclosos siguin sent 28. Només l'1% de les persones amb trets de SW presenten una deleció atípica i en la majoria dels casos s'associa a un quadre clínic una mica diferent, més lleu en el cas de delecions menors o més sever en el cas de delecions majors. S'han trobat alguns casos sense deleció i amb un fenotip força típic de SW, que presenten un altre reordenament a la regió sense pèrdua de material genètic que està encara sense caracteritzar en detall. Aparentment es tracta d'una inversió amb un punt de trencament a l'interval crític i un altre a la regió telomèrica fora d'aquesta regió. Tot i que no s'ha caracteritzat del tot i no hi ha una prova diagnòstica específica per detectar-la.

Mecanisme de producció
La deleció es produeix com a conseqüència de l'alineament anormal dels dos cromosomes 7 induït per aquestes duplicacions segmentàries durant la divisió cel·lular que dóna lloc a l'espermatozoide a l'home oa l'òvul a la dona (meiosi). L'entrecreuament (intercanvi de material genètic) que sol passar normalment entre ambdós cromosomes 7, pot passar d'una manera desigual en el cas de mal alineament de les seqüències, resultant en un trencament amb pèrdua del fragment (deleció) localitzat entre les duplicacions segmentàries a el cromosoma resultant que va a l'òvul o l'espermatozoide.

En alguns casos, el problema d'alineament anormal passa en un sol cromosoma 7 (en lloc d'entre ambdós cromosomes) amb el mateix resultat. Aquests reordenaments es produeixen amb la mateixa freqüència en pares o mares.

Les duplicacions segmentàries que predisposen els reordenaments existeixen a tots els éssers humans i són un producte de l'evolució normal del genoma. S'ha vist recentment que aproximadament 1/3 de pares o mares transmissores de la deleció presenten una variant cromosòmica a la regió 7q11.23. La variant més freqüent (25-30% de pares transmissors) és una inversió de tot l'interval (uns 2Mb) comprès entre les duplicacions segmentàries externes. Una altra variant (5-6% de pares transmissors) és l'existència de delecions a les duplicacions segmentàries de la regió sense incloure gens de còpia única. Cap d'aquestes variants afecta, per tant, gens ni s'associen a fenotip. No obstant això, sembla que la seva existència en portadores suposa un factor de risc addicional al fet que es produeixi la deleció en els espermatozoides o òvuls que aquesta persona produeixi, afectant el seu fill o filla.

Aquest risc de recurrència (o ocurrència) una mica més gran encara s'ha d'establir amb precisió, encara que les dades epidemiològiques existents i les troballes moleculars permeten estimar que no és gaire elevat, probablement en el rang de 1 cada 1.000 gestacions. No sembla, doncs, que la detecció dels al·lels de risc tingui una gran utilitat per a l'assessorament genètic.

Consell genètic
La probabilitat de recurrència del SW en gestacions successives de pares normals o d'altres membres de la família és molt baixa. El risc és potser el mateix que la incidència de la malaltia a la població, 1 cada 7.500 nadons (si es documenta mecanisme intercromosòmic). Tot i això, per la possibilitat que la mutació hagi ocorregut en una mitosi prèvia a la meiosi (mecanisme intracromosòmic) i hi hagi mosaïcisme germinal, se sol donar un risc de recurrència després del cas índex de fins a un 1%. Les persones amb SW presenten un risc de transmetre'ls la deleció i per tant la malaltia, al 50% dels fills.

Correlacions entre genotip i fenotip
L'elevat nombre de gens i la manca de coneixement detallat sobre aquests i la seva funció no permet, de moment, establir amb certesa la contribució de cada gen a les característiques clíniques de la síndrome. L'única excepció és el gen ELN, la presència del qual en hemicigosi (delecionat) se sap que és responsable dels problemes cardiovasculars, d'alguns trets facials i altres problemes del teixit connectiu que poden ocórrer com les hèrnies, els diverticles a l'intestí i bufeta, i la veu de tonalitat una mica ronca.

El perfil de comportament característic i el retard psicomotor no es deuen a la deleció d'ELN sinó a altres gens. Tot i que, encara que s'han formulat hipòtesis basades en la funció i l'expressió d'alguns gens delecionats, les dades no són concloents. Les pistes millors sobre la contribució de cada gen s'han establert mitjançant correlacions entre el genotip (la lesió específica de l'ADN) i el fenotip (quadre clínic individual) en pacients amb delecions atípiques.

També s'han creat models animals en què s'ha inactivat algun dels gens que es delecionen a les persones amb SW. Tant els estudis de correlació genotip-fenotip en pacients, com els models animals, suggereixen que probablement es requereix l'afectació simultània de més d'un gen (mitjançant deleció) perquè es produeixi el quadre i els gens més importants per a la funció neurocognitiva afectada a les persones amb SW s'han de trobar al final de l'interval, potser potser GTF2I i CYLN2. LIMK1 també pot contribuir al part als problemes d'integració visual-motora de les persones amb SW.
Recentment s'ha trobat una associació molt significativa entre la deleció heterozigota del gen NCF1 i la protecció contra el desenvolupament de HTA en pacients amb SW. Atès que NCF1 codifica una de les subunitats de NADPH (p47phox), implicada en la generació de radicals lliures d'oxigen en resposta a l'estrès oxidatiu, és probable que el mecanisme patogen de la HTA a l'SW estigui intervingut per l'estrès oxidatiu crònic en resposta a una activació més gran del sistema renina-angiotensina secundària a la rigidesa de la paret vascular existent per la disminució d'elastina i fibres elàstiques. Si es confirmen, tractaments antioxidants o bloquejadors de l'activació de NADPH, podrien tenir utilitat per prevenir el desenvolupament de HTA al SW.
Diagnòstic
Encara que el diagnòstic clínic sigui molt evident, sempre és convenient confirmar l'existència d'una deleció per mètodes moleculars.

El mètode més convencional és FISH, amb sondes de la regió crítica (comercial que conté ELN i LIMK1, altres no comercials derivades de BACs de la regió), però hi ha mètodes alternatius com l'ús de microsatèl·lits (precisa mostres dels dos pares) o la qPCR (diversos amplicons de la regió).
Mitjançant diversos estudis, es pot determinar la mida exacta de la deleció, l'origen parental i l'existència o no d'al·lels atípics als progenitors (inversions o delecions de duplicacions segmentàries). Tot i que són molt rellevants per a recerca, aquests estudis addicionals encara no tenen una utilitat clínica immediata demostrada. Estan clarament indicats en pacients de presentació atípica.

Estudis al diagnòstic
Quan se sospita el diagnòstic de SW per primera vegada, cal fer una sèrie d'exploracions mèdiques i estudis complementaris segons l'esquema que s'indica.

• Examen clínic i neurològic.
• Valoració auxològica (creixement i altres mesuraments antropomètrics). Utilitzar corbes específiques de la població amb SW.
• Examen cardiològic, incloent valoració clínica, mesura de la tensió arterial a les quatre extremitats i exploració mitjançant ecocardiografia-Doppler. a
• Examen oftalmològic (per si hi ha estrabisme o defectes de refracció).
• Estudi del metabolisme del calci (en sang i orina). Determinació del quocient Ca/Cr en orina.
• Estudi de la funció renal (sang i orina). Ecografia renal i vies urinàries.
• Estudi de la funció tiroïdal.
• Valoració neuropsicològica multidisciplinària. Desenvolupament psicomotor, capacitat cognitiva, habilitats socials i llenguatge.
• Estudi molecular per detectar l'existència d'una deleció a 7q11.23
• La visita per als resultats d'aquestes exploracions és recomanable que es faci amb un especialista de genètica que informi els pares sobre la malaltia, el seu caràcter genètic però esporàdic, el menyspreable risc de recurrència en altres fills, la seva història natural, i iniciï un programa assistencial i de suport educatiu i psicològic per al pacient. Pot ser molt útil que els pares contactin amb associacions de suport nacionals (www.asociacionsindromewilliams.com) i internacionals (www.wsf.org).

Moment dintervenció
Tractant-se d'una condició sistèmica que afecta diversos òrgans i aparells, cal que el pacient sigui avaluat per diversos especialistes per garantir l'assistència i el tractament òptim de les possibles complicacions, preferiblement en consultes multidisciplinàries amb participació simultània d'aquests especialistes. S'ha establert un guia per al millor control de les persones amb SW on s'estableix un calendari indicatiu de les diferents exploracions que s'han de realitzar com a control general, el qual després s'ha d'adaptar a cada individu.

El protocol assistencial recomanat és el següent:

Esquema d'intervenció mèdica
0-1 any
En aquest període s'ha de fer alguna valoració clínica, segons l'esquema indicat:

• Examen clínic complet
• Valoració del creixement i estat nutricional en relació amb les taules de referència per a la síndrome de Williams
• Exclusió de problemes gastrointestinals (reflux esofàgic, malabsorció)
• Exclusió d'hèrnies inguinals
• Valoració del desenvolupament psicomotor
• Visites cardiològiques amb presa de polsos i tensió arterial en extremitats, visita oftalmològica
• Examen oftalmològic i auditiu
• Exploracions analítiques que no hagin realitzat al diagnòstic o donin resultats alterats
• Es pot precisar un estudi analític per descartar malaltia celíaca
• Tractar o prevenir el restrenyiment amb dieta rica en fibra
• Recomanar la no utilització de suplements que continguin vitamina D
• Iniciar un programa d'estimulació i seguiment

Suport psicològic a la família.
2-5 anys
En aquest període s'ha de fer alguna valoració clínica, segons l'esquema indicat:

• Examen clínic anual
• Valoració del creixement i estat nutricional en relació amb les taules de referència per a la síndrome de Williams
• Exclusió de la presència de prolapse rectal
• Visita cardiològica anual i mesurament de tensió arterial.
• Examen oftalmològic i auditiu
• Valoració de possibles contractures articulars que necessitin fisioteràpia. Visita ortopèdica si hi ha alteracions articulars
• Realització d'alguna anàlisi de control si cal a causa dels resultats previs. Es pot repetir lestudi de la funció renal i del metabolisme del calci. Determinació del quocient Ca/Cr en orina cada dos anys
• Es pot precisar un estudi analític per descartar malaltia celíaca i es pot valorar un nou estudi de la funció tiroïdal
• Tractar o prevenir el restrenyiment amb dieta rica en fibra
• Valoració del desenvolupament psicomotor i continuar un programa de tractament multidisciplinari d'estimulació fins a 3 anys i un programa escolar a partir dels 3 anys. Intervenir sobre les habilitats ligüístiques i visuoespacials.

Suport psicològic a la família
6-18 anys
En aquest període s'ha de fer alguna valoració clínica, segons l'esquema indicat:

• Examen clínic anual complet amb presa de polsos i tensió arterial en extremitats
• Valoració del creixement (taules específiques) i desenvolupament psicomotor
• Visita odonto-estomatològica als 8 anys i després seguiment segons requereixi
• Visita cardiològica de revisió (periodicitat depenent de lesió, cada any o dos anys)
• Examen oftalmològic i auditiu anual
• Visita ortopèdica si hi ha alteracions de columna
• S'ha de repetir l'estudi de la funció renal i del metabolisme del calci cada 4 anys, o abans si es desenvolupen símptomes
• Mantenir un programa d'estimulació i seguiment. Ajuda a l'escolarització ia orientar el reforç educatiu

Altres intervencions:

• Suport psicològic a la persona ia la seva família. Assessorament sobre possibles problemes de conducta, temperament, interacció amb companys.
• Valoració psicològica o psiquiàtrica si hi ha un estat d'ansietat excessiu, insomni, altres trastorns de comportament, trets autistes o depressió.
• Valorar i intervenir si hi ha un dèficit datenció i hiperactivitat que dificulta laprenentatge.
• Consulta amb un anestesista en el moment que es pugui requerir cirurgia (cardíaca, d'hèrnies o una altra). Es pot precisar monitorització per anestesista en un altre moment si hi ha sospita de disfunció cardíaca.
• A l'adolescència s'ha de discutir el diagnòstic amb el pacient, parlar de la sexualitat, ajudar-lo a aconseguir independència en la seva vida quotidiana. A més, s'ha de recolzar en la planificació d'una activitat professional que permeti la màxima autonomia.

>18 anys
El seguiment ha de continuar-se amb controls similars a la vida adulta, més dirigits als nous símptomes i complicacions si es desenvolupen:

• Examen clínic complet amb presa de polsos i tensió arterial en extremitats anual o cada dos anys
• Visita odonto-estomatològica segons requereixi
• Visita cardiològica de revisió (periodicitat depenent de lesió)
• Examen oftalmològic ocasional
• Visita ortopèdica si hi ha alteracions de columna
• Es pot repetir l'estudi de la funció renal i del metabolisme del calci cada 4 anys
• S'ha de mantenir un programa d'estimulació i de seguiment. Ajuda a la integració social i laboral
• Suport psicològic a la persona ia la seva família. Valoració psicològica o psiquiàtrica si hi ha problemes seriosos

Com per a l'estudi de qualsevol de les anomenades malalties rares o infreqüents, és molt important obtenir dades de cohorts de pacients, com més millor, per poder investigar en detall les manifestacions clíniques de la malaltia en diferents edats i per intentar establir correlacions i possibles causes. Estem generant una base de dades amb estudis clínics exhaustius, basals i de seguiment i informació molecular (inclou més de 250 pacients espanyols, a integrar amb dades de França, Itàlia i Portugal, almenys). Els estudis de diagnòstic inclouen en tots els casos una exploració detallada física, neurològica i avaluació cardiovascular, juntament amb les proves adequades de comportament i psicològiques, obtingudes amb un protocol estandarditzat, així com les diverses analítiques i proves d'imatge.

Els resultats de dos assaigs clínics pilot en curs seran incorporats a la base de dades:

1. a Espanya, ús de Losartán per prevenir l'estrès oxidatiu i la hipertensió a les persones amb SWB en situació de risc.
2. a França, ús de minoxidil per millorar l'arteriopatia elastina persones amb SWB.

Amb una base de dades extensa de pacients de diferents edats, serem capaços de contribuir al millor coneixement de la història natural de la malaltia, la freqüència i la naturalesa de les complicacions mèdiques i psicològiques, la taxa de mortalitat, així com les característiques socials rellevants (educació, integració social, autonomia, ocupació) amb possibles comparacions entre països i regions. Les persones amb trets clínics extrems, atípics o absents, així com les que presenten determinades característiques als estudis de genètica molecular, podran ser candidats per a estudis addicionals amb altres mètodes clínics i/o moleculars. El nostre grup realitza a més la caracterització detallada de les bases moleculars en totes les persones amb un diagnòstic clínic de SWB (més de 500 casos nacionals i internacionals), usant mostres de tots dos pares si estan disponibles, a fi d'establir possibles correlacions clinicomoleculars, definir si hi ha variants genètiques de risc en els progenitors o familiars i contribuir al millor assessorament genètic de les famílies.

Per arribar a comprendre els mecanismes cel·lulars durant el desenvolupament i el paper de gens específics al quadre clínic del SWB (amb especial èmfasi en les alteracions cardiovasculars i neuroconductuals), hem generat també diversos models de ratolins amb alteracions genètiques similars o idèntiques a les persones amb SWB.

En aquests animals estem investigant més a fons el fenotip i la història natural, així com investigant diverses intervencions terapèutiques. Suposen un pas necessari a aplicar els resultats a persones.

Finalment, estem a més generant i caracteritzant sistemes cel·lulars derivats des de cèl·lules de pacients que es poden diferenciar en models cel·lulars concrets com a neurones o cèl·lules de l'endoteli vascular (des de cèl·lules iPS). És un pas addicional per poder fer estudis in vitro per determinar la disfunció que hi ha a les diferents cèl·lules i intentar rescatar-los amb nous fàrmacs o altres medicaments.

Responsable del projecte:
Luis A. Pérez Jurado
Catedràtic de genètica Universitat Pompeu Fabra
Coordinador de formació CIBER de malalties rares

Carta a famílies UPF

Benvolgudes famílies,

Com la majoria de vosaltres ja coneixeu, a la unitat de genètica de la universitat Pompeu Fabra i sota la coordinació del Dr. Pérez Jurado, s'investiga des de fa anys aspectes clínics i moleculars de la síndrome de Williams-Beuren des d'un punt de vista integral.

Com per a l'estudi de qualsevol de les anomenades malalties rares o infreqüents, és molt important obtenir dades de cohorts de pacients, com més millor, per poder investigar en detall les manifestacions clíniques de la malaltia en diferents edats i per intentar establir correlacions i possibles causes. Estem generant una base de dades amb estudis clínics exhaustius, basals i de seguiment i informació molecular (inclou més de 250 pacients espanyols, a integrar amb dades de França, Itàlia i Portugal, almenys). Els estudis de diagnòstic inclouen en tots els casos una exploració detallada física, neurològica i avaluació cardiovascular, juntament amb les proves adequades de comportament i psicològiques, obtinguts amb un protocol estandarditzat, així com les diverses analítiques i proves d'imatge.

Des d'aquest servei ens posem en contacte amb vosaltres per sol·licitar algun telèfon de contacte per tal de poder facilitar una explicació més detallada sobre què estem fent i en què consistiria la col·laboració/participació per part de les famílies. En general, la participació consistiria en una actualització de les dades clíniques de què disposem, i en els casos que fos possible la concertació d'una cita per fer algunes proves psicològiques. Si alguna família volgués col·laborar en la investigació però la nostra unitat no hagués realitzat els estudis moleculars, no hi hauria cap problema ja que s'intentaria organitzar perquè es pogués realitzar l'enviament de mostres que ens permetés completar també els estudis moleculars pertinents.
Quedo a la vostra disposició per a qualsevol dubte o aspecte que vulgueu comentar.

Atentament,

Débora Pérez García Psicòloga

Màster en Psicologia Infanto-Juvenil
Unitat de Genètica, Universitat Pompeu Fabra
Parc de Recerca Biomèdica de Barcelona,
lab. 422 Dr. Aiguader 88, 08003 Barcelona

Dades de contacte
debora.perez@upf.edu
Tfno 933160821
fax 933160901