Rasgos faciales
Las características faciales principales son el estrechamiento del frente, el epicanto (presencia de un pliegue cutáneo marcado en la comisura palpebral interna), la región periorbital prominente, la esotropía o estrabismo latente o manifiest (desviación confluente de un ojo) , el iris con un patrón estrellado, la nariz corta y antevertir con raíz nasal aplanada, el filtro (región desde la base de la nariz al labio superior) alargado, las mejillas prominentes y algo caídos, los labios prominentes y el mentón relativamente pequeño.

Aparato musculoesquelético
Suelen manifestar laxitud articular posiblemente relacionada con la menor cantidad de elastina, así como una disminución del tono y fuerza muscular. Con el tiempo se pueden desarrollar alteraciones de curva fisiológica de la columna vertebral como escoliosis, cifosis y lordosis. En algunos pacientes aparecen contracturas en las articulaciones inferiores. Es típica una actitud postural con los hombros caídos, las rodillas semiflexionadas y una cierta actitud cifótica.

Aparato auditivo
Los pabellones auriculares no muestran características significativas. Suelen presentar un aumento de la sensibilidad a los sonidos. Se manifiesta por disminución del umbral en el que determinados sonidos que se viven como molestos o dolorosos. Por tanto, más que hiperacusia como se menciona en la literatura, se trata de una algiacusia para determinados sonidos. También son relativamente frecuentes las infecciones recurrentes del oído medio en la infancia.

Piel
El cutis es algo laxo, con tendencia a presentar signos de envejecimiento precoces, probablemente relacionados con la disminución de elastina. Es común que presenten hernias en la región inguinal o umbilical. Pueden tener también canas prematuras.

Aparato Cardiovascular
Los defectos estructurales del corazón y vasos sanguíneos constituyen un rasgo clínico mayor del SW, siendo detectables en el 80% de los pacientes. Las principales malformaciones comprenden la estenosis aórtica supravalvular (presente en el 75% de los casos), la estenosis de las ramas pulmonares periféricas, la estenosis valvular aórtica, la válvula aórtica bicúspide, la coartación aórtica y el prolapso de la váral 10%).

La tendencia a los estrechos vasculares no ocurre sólo en la aorta sino que puede afectar a otras arterias, incluso las cerebrales, y producir hipertensión arterial (en el 50% de los casos). En algunos casos, la estenosis de la arteria renal contribuye a una mayor hipertensión y problemas renales.

Aparato Genitourinario
Existen problemas renales y de vejiga urinaria heterogéneos y relativamente comunes. Puede haber una tendencia al acúmulo de calcio (nefrocalcinosis) y, en ocasiones, anomalías renales malformativas. Con frecuencia existe una mala función de la vejiga que se asocia a urgencia en la micción, falta de control nocturno de la misma (enuresis nocturna), posibilidad de que se formen divertículos y cierta susceptibilidad a infecciones urinarias.

Retraso de crecimiento
El retraso de crecimiento es de origen prenatal (nacen habitualmente con peso y talla reducidos) y suelen llegar a una talla como adultos 10-15 cm inferior a la talla diana de cada familia, en parte también por una pubertad algo adelantada y un brote de crecimiento pequeño. En los primeros meses de vida es frecuente la existencia de problemas alimenticios y complicaciones gastrointestinales que contribuyen al retraso de crecimiento. En algunos casos puede haber una enfermedad celíaca asociada.

Desde la primera observación transcurrió un tiempo hasta que dos pediatras, el neozelandés Williams y el alemán Beuren, delinearon el síndrome y describieron sus principales características, que incluyen fundamentalmente:

• rasgos faciales típicos,
• retraso del desarrollo psicomotor con un perfil neurocognitivo determinado,
• afectación cardiovascular y 4) posible existencia de hipercalcemia transitoria en la infancia. Por este motivo, el síndrome se identifica con el nombre de estos dos autores o, más simplemente, con el primero de ellos.

Epidemiología
El SW es una enfermedad genética relativamente rara.
Su incidencia en el nacimiento se estima en torno a 1 cada 7.500 recién nacidos.
Casi todos los casos son esporádicos, aunque se han documentado varios casos familiares con transmisión vertical autosómica dominante.

Patrón cognitivo, comunicativo y del lenguaje
Los aspectos cognitivos se caracterizan por un retraso variable, normalmente en el rango del retraso mental moderado a ligero (CI medio alrededor de 60). El retraso del lenguaje inicial tiende a recuperarse a los 3 ó 4 años y adquieren un lenguaje relativamente adecuado, con buena expresividad pero carente de contenidos. El CE verbal casi siempre es mayor que el CE manipulativo.

Las personas con SW tienen capacidad de aprendizaje y debe intervenirse con apoyos educativos, cognitivos y lingüísticos. Tienen una buena memoria, sobre todo auditiva, aunque su capacidad de concentración es escasa y requieren un control y apoyo continuo.

La enfermedad está causada por una deleción heterocigota en el cromosoma 7, en la región 7q11.23. En los casos esporádicos (la gran mayoría), la deleción puede haber ocurrido tanto en el cromosoma de origen paterno como en el de origen materno. El mecanismo de producción de la deleción viene precedido por un apareamiento erróneo de las duplicaciones segmentarias que flanquean el intervalo crítico en el cromosoma 7. La región que se deleciona en la mayoría de los casos (92%) contiene 1'55 Mb de secuencia ( algo más de millón y medio de nucleótidos) y codifica para aproximadamente 26-28 genes. Un 8% de casos tienen una deleción algo mayor, 1'81 Mb, aunque los genes funcionales incluidos sean siendo 28. Sólo el 1% de las personas con rasgos de SW presentan una deleción atípica y en la mayoría de los casos se asocia a un cuadro clínico algo diferente, bien más leve en el caso de deleciones menores o más severo en el caso de deleciones mayores. Se han encontrado algunos casos sin deleción y con un fenotipo bastante típico de SW, que presentan otro reordenamiento en la región sin pérdida de material genético que está aún sin caracterizar en detalle. Aparentemente se trata de una inversión con un punto de rotura en el intervalo crítico y otro en la región telomérica fuera de dicha región. Aunque no se ha caracterizado del todo y no hay una prueba diagnóstica específica para su detección.

Mecanismo de producción
La deleción se produce como consecuencia del alineamiento anormal de los dos cromosomas 7 inducido por estas duplicaciones segmentarias durante la división celular que da lugar al espermatozoide en el varón o al óvulo en la mujer (meiosis). El entrecruzamiento (intercambio de material genético) que suele ocurrir normalmente entre ambos cromosomas 7, puede ocurrir de un modo desigual en el caso de mal alineamiento de las secuencias, resultando en una rotura con pérdida del fragmento (deleción) localizado entre las duplicaciones segmentarias en el cromosoma resultante que va al óvulo o espermatozoide.

En algunos casos, el problema de alineamiento anormal ocurre en un solo cromosoma 7 (en lugar de entre ambos cromosomas) con el mismo resultado. Estos reordenamientos se producen con igual frecuencia en padres o madres.

Las duplicaciones segmentarias que predisponen a los reordenamientos existen en todos los seres humanos y son un producto de la evolución normal del genoma. Se ha visto recientemente que aproximadamente 1/3 de padres o madres trasmisoras de la deleción presentan una variante cromosómica en la región 7q11.23. La variante más frecuente (25-30% de padres trasmisores) es una inversión de todo el intervalo (unos 2Mb) comprendido entre las duplicaciones segmentarias externas. Otra variante (5-6% de padres trasmisores) es la existencia de deleciones en las duplicaciones segmentarias de la región sin incluir genes de copia única. Ninguna de estas variantes afecta por tanto a genes ni se asocian a fenotipo. Sin embargo, parece que su existencia en portadoras supone un factor de riesgo adicional a que se produzca la deleción en los espermatozoides u óvulos que dicha persona produzca, afectando a su hijo o hija.

Este riesgo de recurrencia (u ocurrencia) algo mayor aún se debe establecer con precisión, aunque las datos epidemiológicos existentes y los hallazgos moleculares permiten estimar que no es muy elevado, probablemente en el rango de 1 cada 1.000 gestaciones. No parece por tanto que la detección de los alelos de riesgo vaya a tener una gran utilidad para el asesoramiento genético.

Consejo genético
La probabilidad de recurrencia del SW en gestaciones sucesivas de padres normales, o de otros miembros de la familia es muy baja. El riesgo se quizás el mismo que la incidencia de la enfermedad en la población, 1 cada 7.500 recién nacidos (si se documenta mecanismo intercromosómico). Sin embargo, por la posibilidad de que la mutación haya ocurrido en una mitosis previa a la meiosis (mecanismo intracromosómico) y haya mosaicismo germinal, se suele dar un riesgo de recurrencia tras el caso índice de hasta un 1%. Las personas con SW presentan un riesgo de transmitirles la deleción y por tanto la enfermedad, al 50% de sus hijos.

Correlaciones entre genotipo y fenotipo
El elevado número de genes y la falta de conocimiento detallado sobre los mismos y su función no permite, de momento, establecer con certeza la contribución de cada gen a las características clínicas del síndrome. La única excepción es el gen ELN, cuya presencia en hemicigosis (delecionado) se sabe que es responsable de los problemas cardiovasculares, de algunos rasgos faciales y otros problemas del tejido conectivo que pueden ocurrir como las hernias, los divertículos en el intestino y vejiga, y la voz de tonalidad algo ronca.

El perfil de comportamiento característico y el retraso psicomotor no se deben a la deleción de ELN sino a otros genes. Aunque, aunque se han formulado hipótesis basadas en la función y expresión de algunos genes delecionados, las datos no son concluyentes. Las mejores pistas sobre la contribución de cada gen se han establecido mediante correlaciones entre el genotipo (la lesión específica del ADN) y el fenotipo (cuadro clínico individual) en pacientes con deleciones atípicas.

También se ha creado modelos animales en los que se ha inactivado alguno de los genes que se delecionan en las personas con SW. Tanto los estudios de correlación genotipo-fenotipo en pacientes, como los modelos animales, sugieren que probablemente se requiere la afectación simultánea de más de un gen (mediante deleción) para que se produzca el cuadro y los genes más importantes para la función neurocognitiva afectada en las personas con SW se deben encontrar al final del intervalo, siendo quizás GTF2I y CYLN2. También LIMK1 puede contribuir al parto a los problemas de integración visual-motora de las personas con SW.
Recientemente se ha encontrado una asociación muy significativa entre la deleción heterocigota del gen NCF1 y la protección contra el desarrollo de HTA en pacientes con SW. Dado que NCF1 codifica una de las subunidades de NADPH (p47phox), implicada en la generación de radicales libres de oxígeno en respuesta al estrés oxidativo, es probable que el mecanismo patógeno de la HTA en el SW esté mediado por el estrés oxidativo crónico en respuesta a una activación mayor del sistema renina-angiotensina secundaria a la rigidez de la pared vascular existente por la disminución de elastina y fibras elásticas. De confirmarse, tratamientos antioxidantes o bloqueadores de la activación de NADPH, podrían tener utilidad para prevenir el desarrollo de HTA en el SW.
Diagnóstico
Aunque el diagnóstico clínico sea muy evidente, siempre es conveniente la confirmación de la existencia de una deleción por métodos moleculares.

El método más convencional es FISH, con sondas de la región crítica (comercial que contiene ELN y LIMK1, otras no comerciales derivadas de BACs de la región), pero existen métodos alternativos como el uso de microsatélites (precisa muestras de ambos padres) o la qPCR (varios amplicones de la región).
Mediante varios estudios, se puede determinar el tamaño exacto de la deleción, el origen parental y la existencia o no de alelos atípicos en los progenitores (inversiones o deleciones de duplicaciones segmentarias). Aunque son muy relevantes para investigación, todavía estos estudios adicionales no tienen una utilidad clínica inmediata demostrada. Están claramente indicados en pacientes de presentación atípica.

Estudios en el diagnóstico
Cuando se sospecha el diagnóstico de SW por primera vez, es necesario realizar una serie de exploraciones médicas y estudios complementarios según el esquema que se indica.

• Examen clínico y neurológico.
• Valoración auxológica (crecimiento y otras mediciones antropométricas). Utilizar curvas específicas de la población cono SW.
• Examen cardiológico, incluyendo valoración clínica, medida de la tensión arterial en las cuatro extremidades y exploración mediante ecocardiografía-Doppler. a
• Examen oftalmológico (por si existe estrabismo o defectos de refracción).
• Estudio del metabolismo del calcio (en sangre y orina). Determinación del cociente Ca/Cr en orina.
• Estudio de la función renal (sangre y orina). Ecografía renal y vías urinarias.
• Estudio de la función tiroidea.
• Valoración neuropsicológica multidisciplinaria. Desarrollo psicomotor, capacidad cognitiva, habilidades sociales y lenguaje.
• Estudio molecular para detectar la existencia de una deleción en 7q11.23
• La visita para los resultados de estas exploraciones es recomendable que se realice con un especialista de genética que informe a los padres sobre la enfermedad, su carácter genético pero esporádico, el despreciable riesgo de recurrencia en otros hijos, su historia natural, y se inicie un programa asistencial y de apoyo educativo y psicológico para el paciente. Puede ser muy útil que los padres contacten con asociaciones de apoyo nacionales (www.asociacionsindromewilliams.com) e internacionales (www.wsf.org).

Momento de intervención
Tratándose de una condición sistémica que afecta a varios órganos y aparatos, es necesario que el paciente sea evaluado por varios especialistas para garantizar la asistencia y tratamiento óptimo de las posibles complicaciones, preferiblemente en consultas multidisciplinares con participación simultánea de dichos especialistas. Se ha establecido un guía para el mejor control de las personas con SW en la que se establece un calendario indicativo de las distintas exploraciones que deben realizarse como control general, el cual deberá luego adaptarse a cada individuo.

El protocolo asistencial recomendado es el siguiente:

Esquema de intervención médica
0-1 año
En ese período debe realizarse alguna valoración clínica, según el esquema indicado:

• Examen clínico completo
• Valoración del crecimiento y estado nutricional en relación a las tablas de referencia para el síndrome de Williams
• Exclusión de problemas gastrointestinales (reflujo esofágico, malabsorción)
• Exclusión de hernias inguinales
• Valoración del desarrollo psicomotor
• Visitas cardiológicas con toma de pulsos y tensión arterial en extremidades, visita oftalmológica
• Examen oftalmológico y auditivo
• Exploraciones analíticas que no hayan realizado al diagnóstico o den resultados alterados
• Puede precisarse un estudio analítico para descartar enfermedad celíaca
• Tratar o prevenir el estreñimiento con dieta rica en fibra
• Recomendar la no utilización de suplementos que contengan vitamina D
• Iniciar un programa de estimulación y seguimiento

Apoyo psicológico a la familia.
2-5 años
En ese período debe realizarse alguna valoración clínica, según el esquema indicado:

• Examen clínico anual
• Valoración del crecimiento y estado nutricional en relación a las tablas de referencia para el síndrome de Williams
• Exclusión de la presencia de prolapso rectal
• Visita cardiológica anual y medición de tensión arterial.
• Examen oftalmológico y auditivo
• Valoración de posibles contracturas articulares que precisen fisioterapia. Visita ortopédica si hay alteraciones articulares
• Realización de alguna análisis de control si se precisa debido a los resultados previos. Se puede repetir el estudio de la función renal y del metabolismo del calcio. Determinación del cociente Ca/Cr en orina cada dos años
• Puede precisarse un estudio analítico para descartar enfermedad celíaca y puede valorarse un nuevo estudio de la función tiroidea
• Tratar o prevenir el estreñimiento con dieta rica en fibra
• Valoración del desarrollo psicomotor y continuar un programa de tratamiento multidisciplinar de estimulación hasta los 3 años y un programa escolar a partir de los 3 años. Intervenir sobre las habilidades ligüísticas y visuoespaciales.

Apoyo psicológico a la familia
6-18 años
En ese período debe realizarse alguna valoración clínica, según el esquema indicado:

• Examen clínico anual completo con toma de pulsos y tensión arterial en extremidades
• Valoración del crecimiento (tablas específicas) y desarrollo psicomotor
• Visita odonto-estomatológica a los 8 años y después seguimiento según requiera
• Visita cardiológica de revisión (periodicidad dependiendo de lesión, cada año o dos años)
• Examen oftalmológico y auditivo anual
• Visita ortopédica si hay alteraciones de columna
• Se debe repetir el estudio de la función renal y del metabolismo del calcio cada 4 años, o antes si se desarrollan síntomas
• Mantener un programa de estimulación y seguimiento. Ayuda a la escolarización ya orientar refuerzo educativo

Otras intervenciones:

• Apoyo psicológico a la persona ya su familia. Asesoramiento sobre posibles problemas posibles de conducta, temperamiento, interacción con compañeros.
• Valoración psicológica o psiquiátrica si hay un estado de ansiedad excesivo, insomnio, otros trastornos de comportamiento, rasgos autistas o depresión.
• Valorar e intervenir si existe un déficit de atención e hiperactividad que dificulta el aprendizaje.
• Consulta con un anestesista en el momento que se pueda requerir cirugía (cardiaca, de hernias u otra). Se puede precisar monitorización por anestesista en otro momento si hay sospecha de disfunción cardiaca.
• En la adolescencia debe discutirse el diagnóstico con el paciente, hablar de la sexualidad, ayudarle a conseguir independencia en su vida cotidiana. Además debe apoyarse en la planificación de una actividad profesional que permita la máxima autonomía.

>18 años
El seguimiento debe continuarse con controles similares en la vida adulta, más dirigidos a los nuevos síntomas y complicaciones si se desarrollan:

• Examen clínico completo con toma de pulsos y tensión arterial en extremidades anual o cada dos años
• Visita odonto-estomatológica según requiera
• Visita cardiológica de revisión (periodicidad dependiendo de lesión)
• Examen oftalmológico ocasional
• Visita ortopédica si hay alteraciones de columna
• Se puede repetir el estudio de la función renal y del metabolismo del calcio cada 4 años
• Se debe mantener un programa de estimulación y seguimiento. Ayuda a la integración social y laboral
• Apoyo psicológico a la persona ya su familia. Valoración psicológica o psiquiátrica si hay problemas serios

Como para el estudio de cualquiera de las llamadas enfermedades raras o infrecuentes, es de suma importancia obtener datos de cohortes de pacientes, cuantos más mejor, para poder investigar en detalle las manifestaciones clínicas de la enfermedad en diferentes edades y para intentar establecer correlaciones y posibles causas. Estamos generando una base de datos con estudios clínicos exhaustivos, basales y de seguimiento, e información molecular (incluye más de 250 pacientes españoles, a integrar con datos de Francia, Italia y Portugal, al menos). Los estudios de diagnóstico en todos los casos incluyen una exploración detallada física, neurológica y evaluación cardiovascular, junto con las pruebas adecuadas de comportamiento y psicológicas, obtenidas con un protocolo estandarizado, así como las diversas analíticas y pruebas de imagen.

Los resultados de dos ensayos clínicos piloto en curso serán incorporado en la base de datos:

1. en España, uso de Losartán para prevenir el estrés oxidativo y la hipertensión en las personas con SWB en situación de riesgo.
2. en Francia, uso de minoxidil para mejorar la arteriopatía elastina personas con SWB.

Con una base de datos extensa de pacientes de diferentes edades, seremos capaces de contribuir al mejor conocimiento de la historia natural de la enfermedad, la frecuencia y la naturaleza de las complicaciones médicas y psicológicas, la tasa de mortalidad, así como las características sociales relevantes (educación, integración social, autonomía, empleo) con posibles comparaciones entre países y regiones. Las personas con rasgos clínicos extremos, atípicos o ausentes, así como las que presentan determinadas características en los estudios de genética molecular, podrán ser candidatos para estudios adicionales con otros métodos clínicos y/o moleculares.Nuestro grupo realiza además la caracterización detallada de las bases moleculares en todos las personas con un diagnóstico clínico de SWB (más de 500 casos nacionales e internacionales), usando muestras de ambos padres si están disponibles, con el objeto de establecer posibles correlaciones clínico-moleculares, definir si existe variantes genéticas de riesgo en los progenitores o familiares y contribuir al mejor asesoramiento genético de las familias.

Para llegar a comprender los mecanismos celulares durante el desarrollo y el papel de genes específicos en el cuadro clínico del SWB (con especial énfasis en las alteraciones cardiovasculares y neuroconductuales), hemos generado también varios modelos de ratones con alteraciones genéticas similares o idénticas a las personas con SWB.

En estos animales estamos investigando más a fondo el fenotipo y la historia natural, así como investigando varias intervenciones terapéuticas. Suponen un paso necesario a la aplicación de los resultados a personas.

Por último, estamos además generando y caracterizando sistemas celulares derivados desde células de pacientes que se pueden diferenciar en modelos celulares concretos como neuronas o células del endotelio vascular (desde células iPS). Es un paso adicional para poder hacer estudios in vitro para determinar la disfunción que existe en las diferentes células e intentar su rescate con nuevos fármacos u otros medicamentos.
 
Responsable del proyecto:
Luis A. Pérez Jurado
Catedrático de genética Universidad Pompeu Fabra
Coordinador de formación CIBER de enfermedades raras
 
Carta a familias UPF

Apreciadas familias,

Como la mayoría de ustedes ya conocen, en la unidad de genética de la universidad Pompeu Fabra y bajo la coordinación del Dr. Pérez Jurado, se investiga desde hace años aspectos clínicos y moleculares del síndrome de Williams-Beuren desde un punto de vista integral.

Como para el estudio de cualquiera de las llamadas enfermedades raras o infrecuentes, es de suma importancia obtener datos de cohortes de pacientes, cuantos más mejor, para poder investigar en detalle las manifestaciones clínicas de la enfermedad en diferentes edades y para intentar establecer correlaciones y posibles causas. Estamos generando una base de datos con estudios clínicos exhaustivos, basales y de seguimiento, e información molecular (incluye más de 250 pacientes españoles, a integrar con datos de Francia, Italia y Portugal, al menos). Los estudios de diagnóstico en todos los casos incluyen una exploración detallada física, neurológica y evaluación cardiovascular, junto con las pruebas adecuadas de comportamiento y psicológicas, obtenidos con un protocolo estandarizado, así como las diversas analíticas y pruebas de imagen.

Desde este servicio nos ponemos en contacto con ustedes para solicitar algún teléfono de contacto con el fin de poder facilitar una explicación más detallada sobre qué estamos haciendo y en qué consistiría la colaboración/participación por parte de las familias. En general, la participación consistiría en una actualización de los datos clínicos de los que disponemos, y en los casos que fuera posible la concertación de una cita para realizar algunas pruebas psicológicas.Si alguna familia quisiera colaborar en la investigación pero nuestra unidad no hubiera realizado los estudios moleculares, no habría problema ya que se intentaría organizar para que se pudiera realizar el envío de muestras que nos permitiera completar también los estudios moleculares pertinentes.
Quedo a su disposición para cualquier duda o aspecto que quieran comentar.

Atentamente,

Débora Pérez García Psicóloga

Máster en Psicología Infanto-Juvenil
Unitat de Genètica, Universitat Pompeu Fabra
Parc de Recerca Biomèdica de Barcelona,
lab. 422 Dr. Aiguader 88, 08003 Barcelona

Datos de contacto
debora.perez@upf.edu
Tfno 933160821
fax 933160901